新冠疫情给中国人民生活和国家经济造成的影响，是有目共睹的，严重程度是无法用语言来表达的。疫情需要靠疫苗和有效的药物来结束。开发出真正有效的药物是当下的燃眉之急！多少人民曾经或者现在仍然居家隔离？ 多少商务活动不能正常开展？ 举个例子，我看到新闻报道，中国某个发达的省，在用云端线上会议来吸引国外芯片生产商和投资方，到国内建立新一代的芯片生产企业。没有实地去面对面的考察和谈判，怎么可能会有大的投资和新的项目？我真的担心，疫情会对中国高科技生产力未来5-10年的发展，造成无法弥补的长期负面的影响。

目前全球最好的新冠口服药，是辉瑞的Paxlovid 奈玛特韦/利托那韦片，发病5天以内服药,与安慰剂组相比, 住院/死亡风险减少88%, 病毒载量下降约10倍。对65岁以上老年人,住院/死亡风险降低94%。

辉瑞的Paxlovid不是神药，临床上大量使用后，一定会发现很多潜在的可能的问题。虽然不完美，但是，如果我们有足够多的这个药，每人发一盒，就像给疫区人民，发中药制剂一样。发现有“羊”了，自己在家隔离，直接开始吃药治疗，Paxlovid 的剂量包括，奈玛特韦150MGX2片+利托那韦100MGX1片，每次服用3粒药片，1天2次，5天一个疗程全部结束，类似普通感冒后服用抗生素一样的治疗方式。不用住院，不会死亡，病毒载量不会太高（希望也能防止病毒对身体其他方面的后遗症）。国外目前基本上就是用这个模式来抗疫的。

辉瑞的Paxlovid不是神药，美国FDA批准是根据EUA紧急使用，也不是正式批准。随着大量临床使用，也许会出现各种意想不到的问题，比如不良反应，比如耐药性，病毒反弹，等等，尽管诸多不完美，但是，目前这个时间，辉瑞的Paxlovid是临床上最好的新冠有效药，美国FDA非常严格的临床试验证明是，安全有效的。

2022年03月19日，新浪财经报道题目 “两个好消息！2万盒辉瑞新冠特效药到达上海，国内5家药企获批仿制”。 这里的标题党，提到的2个“好消息”，事实上是，第一，2万盒对于10亿人口的中国人民来说，是杯水车薪！第二，国内5家药企获批仿制，仿制出来的药品，只能卖给95 个中低收入国家（不包括中国）。依靠目前辉瑞的产能，是无法快速的给中国提供足够的这个药的。有钱也买不到足够的这个药。https://finance.sina.com.cn/roll/2022-03-19/doc-imcwipih9327577.shtml

既然辉瑞无法快速解决中国市场用这个药的问题，作为制药人，我们是否可以合法（国际法），快速的把这个新冠口服药仿制出来呢？首先专利问题，2003年国际贸易组织（WTO）在《TRIPS协定与公共健康多哈宣言》中便赋予了国际贸易组织成员可使用药品专利强制许可的权利，即“WTO知识产权第31号条款”。该条款规定，若成员国面临紧急状态，且不为商业用途时，无须与拥有专利权者协商，只需在合理的实际情况允许下“告知”拥有专利权的厂商，便可使用此专利。同时，《多哈宣言》也明确指出当成员国处于诸如艾滋病、疟疾、结核病和其他流行病造成的公众健康危机时，即构成可以实施药品专利强制许可的“紧急状态”。笔者认为，专利问题方面，强制许可应该是完全符合国际惯例和国际专利法的。

专利不是问题了，中国目前的医药研发和生产水平，仿制出这个新冠口服药，一点问题都没有的，那么，问题在哪里 ？ 限制研发仿制的节点在哪里？ 其中最重要的一个节点，就是我们今天要谈的，快速的获取参比制剂。

参比制剂是什么东东？ 创新药品研发要做临床试验，来证明你生产的新药是安全有效的。新药的临床试验很贵，耗时间，还要求复杂的试验设计，数据分析，等等。一句话，创新药的开发需要大量的资金和资源。我们国内很多企业目前不具备这些资源。仿制药的开发相对容易很多，只需要通过一些简单的试验来证明，你仿制生产出来的药品，和辉瑞生产的原研药品（参比制剂），是一样的。就可以被批准上市（安全有效性=原研药品）。就是国内说的一致性评价。国内大部分药厂，都有研发仿制药的能力的。 

仿制药和原研药的一致性包括，药学等效性和生物等效性。仿制药必须与原研药（参比制剂）具有一样的药物活性成分、剂量、给药途径、剂型，并且必须符合药品质量标准（活性成分含量，药品纯度，均匀度，崩解时间，溶出速率等）。生物等效性的验证即指医药界经常提到的BE实验，其标准要求仿制药制剂在体内的吸收、代谢情况必须与原研药（参比制剂）一致。

仿制药千里之行，始于参比制剂。仿制药研究需要使用参比制剂作为对照品。可见参比制剂在仿制药研究中有着举足轻重的重要地位。 本文借用辉瑞新冠口服药Paxlovid做一个例子，来谈谈国内参比制剂一次性进口和监管中的一些常见的问题和将来参比制剂进口的理想的法规流程。 

1，出口美国的参比制剂到中国，是否涉及泄露美国药企的商业机密和知识产权？ 

答案是NO。我们的律师多次和美国司法部，FBI，沟通交流过这个话题。参比制剂的成分，生产工艺等，已经在专利里面公开，没有任何机密。仿制药厂可以提前研究开发仿制药，但是，只能在原研药厂专利过期后，才能开始销售仿制药。不涉及任何专利侵权行为。 

美国的药品法规，其实是要求原研药厂必须要提供参比制剂给仿制药厂。否则，原研药厂就长期垄断了。 只有仿制药厂开发出仿制药，才能大量的减少美国国家医保的药品费用。 仿制药厂，包括中国印度等国家的仿制药厂，开发出FDA批准的仿制药，才能给美国人民解决用药贵的难题，为美国医保节省宝贵的资源。出口美国的参比制剂到中国印度等国家，是完全合法的。

当然，美国政府可以出制裁黑名单，可以限制出口药品到中国的某个企业。但是，目前为止，国家之间，对药品的进出口，都不敢冒然限制，因为药品涉及人的生命，涉及人道主义，涉及反制裁等等。美国非常非常担心，中国限制出口药品给美国，会造成很多美国患者，无药可用！因为美国很多药品依赖于从中国进口。美国政客更是担心，中国会利用，限制药品出口给美国，作为一种强大的武器，来反制裁，来惩罚美国。这应该是小人之心了。估计短期内，美国不可能大批量的限制出口药品给中国。至于个别企业，在出口限制小的黑名单，我们一直在配合美国政府，办理各种出口许可的文件，目前还是可以出口给黑名单上面的企业的。https://www.politico.com/news/2019/12/20/policymakers-worry-china-drug-exports-088126

2，既然美国政府要求原研药厂提供参比制剂，为什么有的参比制剂（比如Paxlovid ）还是非常难购买？ 

买不到参比制剂，主要问题在于原研药厂。原研药厂是一千个，一万个不愿意提供参比制剂给仿制药厂的。虽然他们也不敢公开拒绝销售提供参比制剂（美国法律规定，原研药厂必须提供参比制剂）。但是，原研药厂有的是办法，让采购参比制剂变的非常困难。 最简单的办法就是，厂家直接发货，要求每一盒药品，必须提供美国医生的处方。美国医生写处方给患者， 这样采购的药品，必须给患者使用。如果不给患者使用，拿去卖给仿制药厂做参比制剂使用 ，在美国这是欺诈罪。

辉瑞新冠口服药Paxlovid，在美国不是通过正常的药房批发配送网络系统销售，而是类似中国的疫苗管理方式，国家统一采购，在定点的药房医院，免费发給患者。在美国想买到这个药品，唯一的渠道，就是通过医生的处方。

国内企业经常问我们平台的一个问题，某个药品，在美国的市场价格是，比如1000美元一盒，怎么采购的参比制剂是5000美元一盒？ 怎么这么黑心的供应商啊？  我听说辉瑞这个新冠口服药Paxlovid的参比制剂，被炒到几万美元一盒，美国的实际价值是零，免费赠送的（国家采购价格是530美元一盒，20片+10片一盒）。这大概是物以稀为贵的，市场规律吧。这年头，不要说研发需要了，就是个人使用，谁不想自己手头保留一盒Paxlovid 呢？特别是家里有老人的。  

3，采购参比制剂的合法来源。 

中国药企采购参比制剂，比较流行的一句话是，参比制剂采购，必须有合法来源。美国FDA从来不要求仿制药企业，提供参比制剂来源合法性的证据。当然，FDA也不会鼓励你去违法。 目前是不可能通过合法的渠道，从美国采购到Paxlovid这个参比制剂的。

美国的原研药厂一千个，一万个不愿意卖参比制剂给仿制药厂（更不用说卖给中国的仿制药厂了）。 下面谈谈，中国的参比制剂一次性进口的法规监管，更是层层设立障碍，阻止药企获得参比制剂。

当然，我们不能否认，国家对参比制剂一次性进口的监管和法规，相比于几年前，已经改进很多很多！这样的法规，国内毕竟是从无到有，再慢慢完善的。这也是本文的初衷，反馈一些目前仍然存在的问题，提出最理想的法规和流程。希望监管和法规能继续完善合理！ 

4，Paxlovid参比制剂地位 

辉瑞这个新冠口服药Paxlovid，按照国内对美国化学药品参比制剂的要求，必须是美国橙皮书上面的FDA批准的药品，要么是NDA批准文号，或者ANDA的批准文号。很不幸，Paxlovid是按照美国EUA紧急使用批准的，不是正式批准的，不在美国参比制剂目录上面，在美国没有参比制剂地位，既不是RLD，也不是RS。这样药品，是否能在中国做参比制剂？ 

5，Paxlovid参比制剂一次性进口批件 

想进口Paxlovid，首先必须获得参比制剂一次性进口批件。国内药企申请参比制剂的一次性进口批件，是从各个省药监局申请。各省局的审批情况差别很大。有的省局老师比较懂行，业务能力强，审批速度非常快，1-3天就能拿到批件，有的省局需要2-4周不等。希望审批的老师，能看到进口类似Paxlovid参比制剂的紧迫性，燃眉之急，希望各省局都能加快批件审批的速度。 

还有的省局老师比较严谨，认真的给你死扣每一个细节。 举个例子，国内最发达的一个城市，有一个代表着当今中国最先进的医药研发技术之一的企业，申请一次性进口美国的生理盐水药品参比制剂，几个月下来，和省药监局多次沟通申请，居然不给发批件？ 主要原因，是企业不能提供美国生理盐水生产商的信息。生产商的信息，美国药品法不要求提供的，中国一次性进口是强制要求提供的。 中美法规的不一致性造成了不给发批件。当然后来这个批件问题，我们也帮忙给解决了，但是，浪费了几个月的时间。让国外合作的药企感觉，中国连生理盐水都不能按时进口，还谈何高端药品研发？    

Paxlovid申请一次性进口批件，同样有生产商的问题，Paxlovid的两个药片，制剂的产地不一样，原料的产地也不一样，而且，全球有10个以上的生产商，在同时生产2个不同的制剂，和原料。具体哪里生产的，除了辉瑞自己知道，其他人谁能搞清楚？按照中国现有的一次性进口法规，必须弄清楚实际的生产商，才能给一次性进口批件。如果遇上一个死扣认真的老师，永远也不可能拿到一次性进口批件的！因为老师会让企业提供实际生产商信息的证据。这样的信息，哪里去查找啊？ 

国内药企需要进口国外参比制剂做研发用，笔者认为，不管什么原因，还是要允许进口的，还是要给批件的。买个研发用的试剂（参比制剂），不管什么原因，不管是什么法规，拒绝拖延企业的进口申请，都是不合理的，是需要修改不合理的法规的！ 企业申请材料不对的，监管老师可以指导企业修改申请材料，绝对不应该简单的一拒了之！或者一拖了之！

 

6，Paxlovid参比制剂一次性进口通关单

药企终于拿到了药品一次性进口批件后，国外安排发货以后，下面要到口岸局办理一次性进口药品通关单。各个药品口岸，审核通关单的老师，都是搞专业的老师，这几年下来，见的各种情况比较多，也愿意给企业沟通，听取企业的难处。但是，目前国内要求提供的通关单的材料，有很多和国外的法规和惯例还是脱节的，比如国外公司采购从来没有合同，比如上游供货商的信息是需要保密不能提供的，比如产地证COO原研厂家一般是不会提供的（商会的COO意义是什么？），批件上不同的药品口岸还是不能统一联网操作，等等，希望有一天，能改进到和国外类似法规一致起来。 

国内某些大城市隔离期间，审核通关单的老师居家办公，还有的老师吃住在办公室不回家，疫情期间保证，药品一次性进口的通关单顺利发放，保证药品一次性进口不停止，真是令人感动！中国药品一次性进口，虽然起步很晚，各种法规流程，虽然有各样的不接轨，不合理，但是，还是有这样的守在岗位上的监管老师！不求名利，埋头苦干，中国的脊梁式的人物！每个行业的发展，都是要有辛苦付出干出来的！企业辛苦干是为了企业的发展，监管老师辛苦干是为了国家的发展。  

7，Paxlovid参比制剂一次性进口，海关审查放行。

经过千辛万苦，企业完成了国外采购，拿到国内一次性进口的批件，和药品通关单，最后货物可能被海关抽查。海关处理的一次性进口药品比较少，中国海关的系统，和药监局的系统，有不接轨的地方。Paxlovid这样的参比制剂，如果被海关抽查，被退货的可能性非常大。企业前面所有的努力，所有的等待，将会全部前功尽弃！ 

海关目前最主要的问题，还是进口药品的产地的问题。药监局要求产地，必须填写制剂的产地，海关只看药品盒子上面的产地。药品盒子上面经常写的是原料的产地。原料和制剂产地的信息，经常是不一致的。产地不一致，海关是100%要退货的。 

像 Paxlovid这样的产品，全球有多个国家生产，原料制剂来自不同的国家，里面2个药片，也来自不同的生产国家，这一批货和下一批货很可能都是来自不同的国家的产地。中国海关的系统只允许填写一个产地。如果遇上抽查，按照目前中国海关的系统对产地的要求，如果遇上一个办事认真的海关老师，Paxlovid这样的参比制剂是无法通过海关审查的！ 必须退货或者销毁！ 

8，中国参比制剂一次性进口法规不合理的根源和来源。 

中国参比制剂一次性进口的法规历史不长，2016年的第120号文件，才首次提出参比制剂药品的一次性进口， “”关于进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂选择等相关事宜的指导意见“。2016年以前，国内药企采购参比制剂，都是来美国药房买了，直接用行李箱拉回国的。一次性进口法规流程在施行中慢慢完善，刚开始要求提供药品的检验报告COA，结果6个月下来，没有企业能提供COA，6个月以后，国家局重新修改法规，免除COA的要求。

因为历史上，中国没有参比制剂一次性进口的流程法规。最早制定的法规是参考跨国公司商业化药品进口的流程和法规。这样无可厚非，同一种药品，同一个海关HS CODE 编码，参比制剂进口，直接套用跨国公司进口到中国销售的药品的流程和法规，包括检验报告COA，产地证COO，合同，等要求。 用于参比制剂进口，就变成了高射炮打蚊子！  

监管部门忽略了参比制剂特殊性的问题。比如，辉瑞公司从上海进口2万盒Paxlovid 到中国市场销售，这是为给辉瑞公司创造利润的。辉瑞公司会提供中国政府要求的所有的文件，包括COA，COO，等，所有所有所有的中国政府要求提供的任何文件，辉瑞公司都愿意，而且有能力提供的。皆大欢喜。 

但是，轮到参比制剂一次性进口，辉瑞公司不可能，不愿意，也不会提供任何，中国一次性进口要求的所有的文件，COA，COO，等。因为仿制Paxlovid 是和辉瑞公司的利益相违背的。如果我是辉瑞公司，我也不会配合提供任何文件的，天经地义的。这里就看出来，法规的不合理性了。 明白了中国参比制剂法规不合理性的来源和根源，就可以从根源上面，修改法规和流程，进一步完善改进参比制剂的一次性进口。

9，美国FDA和DEA 对参比制剂的监管例子。

我们和美国FDA 和DEA 多次沟通关于参比制剂审批，进出口的问题，感觉上，只要是合理的，美国的老师，是很愿意帮助企业解决问题的。 

第一个例子就是，因为企业停产，市场上买不到的参比制剂，我们代理中国国内企业要求美国FDA指定新的参比制剂。FDA有60天的审批时间，但是，我们和FDA沟通后，不到30天，就给批准了。美国人一般比较懒散，但是，参比制剂的审批的老师，好像更有时间的紧迫感。 

另外一个例子是DEA出口证的办理，美国是精神麻醉的药品，中国不是。按照美国法律，我们需要提供中国精神麻醉药品的进口准许证，才能出口。我们无法提供准许证。DEA的审核老师，让我们写个情况说明，主动联系她的上级领导，很快就帮我们豁免了。我们总的印象，美国的法规很明确，同时，美国的老师，非常合理，非常愿意帮助美国的企业，解决实际的问题。 美国的监管老师，会帮助企业解决企业的需求和实际问题，而不是被动的，严格的，用不合理的法规，要求企业提供不可能提供的文件。

10， 中国参比制剂药品和医疗器械，一次性进口，最理想的法规和流程。  

目前中国参比制剂进口的法规和流程，是从无到有，从不合理到慢慢完善，但是，还需要不断的创新和改革，才能适应中国医药研发的需要。目前中国的法规政策，相比发达国家，还是非常落后的。研发用医疗器械的一次性进口，还没有明确的简单的法规和流程。研发用医疗器械，目前进口的流程还是商业化进口到中国销售的流程。研发企业，想从国外进口一个注射器，一个针头，一个输液管，目前没有简单合理的进口流程。  

法规不是越严约好！监管老师不是拒绝企业申请越多越好，而是要为企业解决实际的问题。 幸运的是，中国还是不乏有志之士，监管法规也在不停的创新和突破。上海疫情前，提出来，为新药研发松开“被绑住的手脚”，上海海关试点启动生物医药“白名单”制度。在新药研发过程中，会使用到一些进口物料作为研发的对照品或标准品，之前由于这些进口物料未在国内注册，无法申领进口批件，根据国内相关规定，进口药品必须办理进口药品通关单。上海海关综合业务处相关负责人表示，为解决药企研发中普遍困扰的瓶颈，上海海关联合市商务委、市药监局、市科委、市科创办等开展生物医药研发用物品进口试点，并建立生物医药企业（研发机构）进口研发用物品“白名单”制度，让纳入“白名单”的物品进口无需办理《进口药品通关单》，在全国开创了先河。该试点解决了上海药企的迫切需求，也为国内医药研发创新带来更多便利。

https://www.sohu.com/a/530959449_120244154

中国参比制剂药品和研究用医疗器械，一次性进口， 最理想的法规和流程，对于非临床用药品或者药械，建议国家启用一个研发用参比制剂的专门的HS CODE海关编码，不需要药品通关单，不需要批件。就像进口其他研究用化学试剂一样，最简单的申报文件，直接从海关申报进口。Why Not ?

11，结束语。 

参比制剂一次性进口监管的法规不是越严约好！企业进口一个研发用的试剂（参比制剂），全球哪个国家会用自己制定的法律，来拒绝自己的企业进口研发用的试剂呢？ 批准企业进口一些研发用的试剂，能有多大的风险和责任？对国家的发展只有好处，没有任何不利。中国在这方面，处于初级阶段，法规不能涵盖所有的特殊情况，遇到特殊情况，应该像发达国家的FDA和DEA的审核老师一样，竭尽全力为企业解决实际问题，而不是一概的简单的拒绝企业合理的需求！ 我相信，国家的法规流程也会不断的完善，提高的。  

类似Paxlovid参比制剂进口，希望各个审批节点上的老师，能理解国家需要这些参比制剂药品的急迫性，想想多少人因为疫情在隔离中？想想多少高科技的投资商务项目因为疫情无法进行？ 审批老师的笔后面，连接着的是国家的将来和命运，是民族的富强，是人民的健康和希望！千万不要脑子僵化，为了保全自己，怕犯罪错，怕麻烦，不敢担当，不作为！要主动的请示领导，主动的找出解决的办法，主动的协助配合国家，修改法规流程，希望越来约合理！ 

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